Am Ende des ersten „Joker“-Films landet Arthur Fleck (Joaquin Phoenix) im sogenannten Arkham Asylum, der Nervenheilanstalt von Gotham City. Dort trifft er auf die Psychiaterin Harleen Quinzel (Lady Gaga). Durch diese Begegnung und den Einfluss des Jokers wird aus ihr schließlich Harley Quinn.
Das Sequel von Regisseur Todd Phillips wird aufgrund der tänzerischen Elemente des ersten Teils sowie der Besetzung der Harley Quinn mit Lady Gaga als Musical umgesetzt. Der Titel des Film „Folie à deux“ bedeutet übersetzt so viel wie „Wahnsinn zu zweit“ und ist Ausdruck für eine psychotische Störung, bei der sich nahestehende Personen gemeinsame, wahnhafte Vorstellungen entwickeln.