SpongeBobs (Stimme im Original: Tom Kenny) Erzfeind Plankton (Mr. Lawrence) strebt wieder einmal nach der Weltherrschaft. Doch als er erneut an der Umsetzung seiner Pläne scheitert, reicht es seiner Frau, der Computerlady Karen (Jill Talley). Kurzerhand setzt sie ihn vor die Tür und beschließt, sich der Sache selbst anzunehmen. Bald schon wütet sie nicht nur in Bikini Bottom, sondern auch in anderen Teilen der Erde – und ist dabei höchst erfolgreich. Um wieder seinen alten Status zu erhalten, bleibt Plankton nichts anderes übrig, als sich mit seiner Nemesis SpongeBob zusammenzutun. Gemeinsam nehmen sie den Kampf gegen die wild gewordene Karen auf.