Der legendäre Cowboy Lucky Luke trifft auf die ebenso liebenswerte wie unberechenbare Louise, die seine Unterstützung braucht. Gemeinsam brechen sie in den Wilden Westen auf, um Louises Mutter aufzuspüren, die unter rätselhaften Umständen verschwunden ist. Ihre Suche führt das ungleiche Duo durch eine Reihe gefährlicher Situationen. Dabei kreuzen bekannte Gestalten wie die Daltons, Billy the Kid und Calamity Jane ihren Weg. Zwischen Duellen, Verfolgungsjagden und Schlägereien geraten sie zudem in ein Komplott, das weitreichende Folgen für die Vereinigten Staaten haben könnte. Während sich die Ereignisse zuspitzen, zeigt sich, dass nicht nur Mut und Treffsicherheit gefragt sind, sondern auch die Fähigkeit, als Team zusammenzuarbeiten.