Meredith Grey (Ellen Pompeo) ist frischgebackene Assistenzärztin am renommierten Seattle Grace Hospital. Doch schon ihr erster Tag erweist sich als harte Bewährungsprobe. So muss sie zunächst feststellen, dass es sich bei Derek Shepherd (Patrick Dempsey), neben dem sie nach einem alkoholreichen Kennenlernen in einer Bar am Morgen aufgewacht ist, um ihren neuen Chef handelt. Aber auch ansonsten hält der Krankenhausalltag jede Menge Strapazen bereit. Die Sorgen der Arbeit kann sie aber immerhin mit den ebenfalls neuen Arzt-Anwärtern Cristina Yang (Sandra Oh), Izzie Stevens (Katherine Heigl), George O’Malley (T.R. Knight) und Alex Karev (Justin Chambers) teilen, mit denen sie unter Anleitung der erfahrenen Mediziner Dr. Miranda Bailey (Chandra Wilson) und Dr. Preston Burke (Isaiah Washington) ihre Ausbildung in der Chirurgie absolviert. Allerdings hält auch ihr kompliziertes Privatleben Meredith und ihre Kollegen gehörig auf Trab.