In der sympathischen Rhein-Metropole Köln ist nicht immer nur Heiterkeit angesagt. Kaltblütiger Mord und andere Kapitalverbrechen stehen in der Domstadt an der Tagesordnung. Kriminalhauptkommissarin Alexandra Gebhardt (Gundula Rapsch) ist zuständig für die Ermittlungen und widmet sich der Aufklärung von Verbrechen im Kölner Umland. Kann sie einen kühlen Kopf bewahren, auch wenn der Beruf enorme seelische Belastungen abverlangt? Mord im Rotlichtmileu, tragische Familiendramen und blutrünstige Racheaktionen sind Alltag für das Team der SOKO Köln. Doch auch wenn es privat zu Spannungen zwischen den schrulligen Charakteren kommt, bleibt ein Ziel stets im Fokus: Die Suche nach der Wahrheit. Im Laufe der Jahre kommt es zu mehreren Personalwechseln. Kommisarin Gebhart wird ab Staffel 5 abgelöst, woraufhin Kriminalhauptkommissarin Karin Reuter (Sissy Höfferer) das Ruder übernimmt.